（一）前言

听力障碍是各种感觉系统缺陷中最为常见的。临床医师或听力师在处理听力障碍的病人时，通常必须先找出原因，才能做出进一步的决定，而常见的原因包括感染、外伤、噪音、耳毒性药物、老化、遗传等等。这些原因的致病机转和预防治疗，大多早已为临床医师所熟知，惟独吾人对于遗传性耳聋(hereditary hearing loss)的瞭解，一直到最近几年才有重大突破。

 

在开始介绍遗传性耳聋的新发现之前，有两点观念是诸位读者必须先釐清的。第一，广义的遗传性耳聋，除了吾人所熟知发生于婴儿、幼童及青少年时期之遗传性耳聋外，尚可包括老年性失聪、美尼尔氏症及耳硬化症等基因因素可能扮演一定角色的耳疾，惟这些疾病受太多环境因素所干扰与影响，因此不包含在下面我们将要介绍的内容之内。第二，遗传性耳聋并不等于先天性耳聋(congenital hearing loss)。先天性耳聋是指出生时就发生的听障，其中当然由基因遗传所引起的佔有相当大的比重，但是其他因素如母子病毒垂直感染或週产併发症等，也会导致先天性耳聋。另一方面，遗传性耳聋的病人，也不全是先天性耳聋，因为一部份病人于出生时听力可能为正常，随年纪渐长才逐渐变差。

 

一般而言，在已开发国家，刚出生的婴儿约1000人中有1人是两耳听障，其中三分之二可归因于遗传因素。乍看之下，读者们或许会认为遗传性耳聋是一种罕见的疾病。然而事实上在各种遗传疾病中，遗传性耳聋可以说是相当常见的了。由于小孩罹患遗传性耳聋对个人、家庭和医疗体系都是沈重的负担，所以如果能够在产前或婴幼儿早期就能够及早做出正确的诊断，对于病童、家属及社会，都将有极其正面的助益。www.austar-hearing.com

 

（二）遗传性耳聋之分类与流行病学

遗传性耳聋可依是否合併身体其他器官的异常，区分为症候群型(syndromic)与非症候群型(non-syndromic)两类，其中以后者为多数，两者比例约为30：70。症候群型遗传性耳聋的病人除了听障外，尚会合併有眼睛、肌肉、骨骼、肾臟、神经或色素等各种异常，而较常见的症候群型耳聋有：Pendred氏症候群（耳聋合併甲状腺肿）、Usher氏症候群（耳聋合併色素性视网膜炎）、Waardenburg氏症候群（耳聋合併前额白髮及内眦异位）、Jervell & Lange-Nielsen 氏症候群（耳聋合併心率不整）等等。由于症候群型遗传性耳聋有其他身体表征可供辨识，而有助于病例的收集与分类，因此吾人对于症候群型遗传性耳聋的致病基因，有较多的瞭解，目前已知约有100个基因与症候群型遗传性耳聋有关。

 

反之，佔较多数的非症候群型遗传性耳聋之基因研究，则一直到6、7年前才有突破性的进展。目前已经发现约有30多个基因与非症候群型听障的发生有关，包括Cx26 (GJB2)、Cx3l (GJB3)、Cx30 (GJB6)、Cx32 (GJB1)、DIAPH1、MYO7A、MYO15、OTOF、SLC26A4 (PDS)‥等。其中，临床上较为常见发生异常的基因有：Cx26基因、SLC26A4基因、粒线体DNA突变以及OTOF基因等。而如同读者们中小学所学过的生物学，吾人又可根据这些听障基因的遗传形式，将之区分为：体染色体显性遗传、体染色体隐性遗传、性联遗传、以及粒线体遗传等四种形式。一般而言，体染色体隐性的遗传性耳聋，听力障碍程度通常较严重，也多发生在习语前(pre-lingual)；而体染色体显性的遗传性耳聋，听力障碍程度则相对较轻微，且较常发生在习语后(post-lingual)。非症候群型遗传性耳聋中，以体染色体隐性遗传为最多，常见听障基因如Cx26基因、SLC26A4基因以及OTOF基因的多数突变，都是以这种方式遗传的。遗传性耳聋之分类与流行病学资料整理于图一。

 

（三）遗传性耳聋之常见致病基因及其突变

 如上所述，临床上较常发生异常的基因有：Cx26 (GJB2)基因、SLC26A4 (PDS)基因、粒线体DNA突变、以及OTOF基因等，兹分别介绍于下：

 

(1) Cx26 (GJB2)基因

Cx26为製造connexin26分子的基因，而connexin26被认为与钾离子的运送有关，如果connexin的合成发生问题，则可能影响到细胞之间钾离子的运送，进而影响到内耳的电生理，导致听障。在臺大医院耳鼻喉部与基因医学部针对国人所进行的一项大规模研究中，我们发现，在总共324名先天性听障的患者中，高达48 (14.8%)人显现Cx26的突变，可见Cx26基因突变是造成国人先天性听障的重要基因之一。各种Cx26的突变中，以「235delC」这种突变最为常见，而与过去日本、韩国的听障基因研究结果相吻合。根据过去数年的研究，吾人逐渐归纳出带有Cx26基因突变之病人的一些临床表征，包括病人之听障多为习语前的中或重度听障、听障程度因人而异、有些病人的听力可能会逐渐变差、以及病人颞骨影像学未合併异常等特征。图二显示一典型Cx26基因突变病人之家族谱及听力图。

 

(2) SLC26A4 (PDS)基因

SLC26A4 (PDS)基因最早是于1997年被证实为导致症候群型遗传性耳聋—Pendred氏症候群的致病基因。除了甲状腺肿外，Pendred氏症候群尚常会合併两种常见的内耳畸形—大前庭导水管(enlarged vestibular aqueduct)和Mondini氏发育不全(Mondini’s dysplasia)。后来则发现，在单独只有大前庭导水管或Mondini氏发育不全，而未合併甲状腺肿的病人，也可以找到SLC26A4基因的突变。换言之，SLC26A4基因突变，除了导致Pendred氏症候群，也会导致非症候群型遗传性耳聋。SLC26A4基因，或称PDS基因，所製造的蛋白质为pendrin，是一个氯及碘离子的运输蛋白。一般以为其在内耳中主要是扮演调节离子均衡与内淋巴液的作用，若发生突变，就会导致内耳发育畸形及听障。过去臺大医院耳鼻喉部曾经针对听障病童是否合併内耳畸形做过一大规模之流行病学研究，我们发现大约有两成五的病人合併大前庭导水管或Mondini氏发育不全两种内耳畸形。而在这两成五的病人中，又约有八成至九成可找到SLC26A4基因突变，故保守估计听障病童中，约一成五至两成带有SLC26A4基因突变，因此其重要性可能不下于Cx26基因突变。而我们的研究也证实，国人SLC26A4基因的突变，以「IVS7-2A>G」这种突变最为常见，约佔所有突变之79%，而与日本人及欧美人大不相同。带有SLC26A4基因突变之病人的临床特征主要有二：其一为合併大前庭导水管或Mondini氏发育不全等两种内耳畸形；其二则为波动性的听力丧失(fluctuating hearing loss)，亦即听力极易因外在因素如头部撞击而变差，也因此病人之听障程度彼此之间也有很大差异。图三显示典型SLC26A4基因突变病人之家族谱、影像学结果及听力图。www.etimbre.cc

 

(3) 粒线体DNA突变

人体中每个细胞都含有数百到数千个粒线体，它们是细胞进行氧化磷酸化产生能量的地方，所以可以说是细胞的发电厂。每个粒线体又含有2至10套的DNA。由于粒线体是细胞的发电厂，因此粒线体的DNA突变，特别容易影响人体中能量代谢需求较大的组织，如神经或肌肉系统等，而内耳毛细胞由于是属于特化的神经细胞，所以也是易受影响的器官之一。粒线体DNA突变可以导致症候群型遗传性耳聋，也可以导致非症候群型遗传性耳聋。前者以3243A>G突变最为常见，患病病人除听障外，还会有糖尿病的症状；后者则以1555A>G突变最为常见，病人临床表征以听障为主。由于1555A>G的突变，会使得其所製造的12S rRNA更易与「胺基酸甘醣体」(aminoglycoside) 这类的抗生素结合，而加重胺基酸甘醣体的耳毒性，因此，带有这种突变的人，若不小心接受到胺基酸甘醣体的治疗，听力将特别容易受到伤害。另外，粒线体位于细胞质中，而精卵结合时，由于只有卵子含有大量的细胞质，因此，仅有母亲的粒线体DNA会遗传给下一代，父亲的粒线体DNA则是不会遗传下去的。这种母系遗传，也是粒线体遗传疾病的一大特征。一般估计，东方的听障人口，约有3%带有1555A>G的突变。然而，在由「胺基酸甘醣体」耳毒性所引起的听障中，则有15-25%的病人可以找到1555A>G突变。另一方面，在糖尿病人口中，约有2-6%的病人带有3243A>G突变，若病人同时有糖尿病和耳聋，则有五分之三的机会带有此一突变。不论是1555A>G突变还是3243A>G突变，所引起的听障多为习语后听障。听障情形在不同家族间、甚至同一家族的兄弟姊妹间存在着极大的差异，然而一般而言，听损程度较其他遗传性耳聋轻微。听力会随着年纪而逐渐变差，听力图则显示高频听力较易受影响。图四显示一典型粒腺体DNA 1555A>G突变病人之家族谱及听力图。

 

(4) OTOF基因

 OTOF基因，位于第2对染色体短臂上，于1999年被发现是导致非症候群型遗传性听障DFNB9的致病基因。所製造的蛋白质称为otoferlin，主要分佈于内耳的内毛细胞，一般认为它在内耳的功能，与内毛细胞产生神经讯号时，胞内小囊与细胞膜融合的过程有关。在西班牙裔非症候群型听障人口中，约有3.5%的病人，可以找到OTOF的基因突变，其中绝大多数为2485C>T (Q829X)突变。由于国内目前仍欠缺相关资料，因此吾人已着手研究此一基因突变在国人听障病人中的盛行率。带有OTOF基因突变的病人，其临床特征主要为听神经病变(auditory neuropathy)。病人呈现先天性、重度之听障，然而其耳声传射检查(otoacoustic emission，OAE)却为阳性反应，这是此种病人最大之特征。

 

（四）其他罕见遗传性耳聋基因之发现

至于其他罕见之致病基因，由于只出现在全世界单独一个或少数几个家族，因此由遗传谘询的观点而言，并不具显着的临床价值。然而，其之于吾人对于内耳功能的瞭解，却具有极大的贡献。较着名者，如吾人关于内耳中之「钾离子再循环」(potassium recycling)，以及内耳毛细胞中多种「非典型肌凝蛋白」(unconventional myosin)及其相关分子等的知识，有一大部分乃是建构于这些罕见致病基因的研究工作之上的。

 

（五）未来展望

由于分子生物学的进步和人类基因体的解码，最近数年来，吾人对于导致遗传性耳聋的成因有了显着的进展。相较于过去所扮演被动、消极的角色，今日的临床医师或听力师在面对病人时，已有更进步的技术来更正确地找寻出病因及做出诊断，并且更精确地评估预后。我们也希望，今日的努力能够在将来为病人谋求更大的福祉，而将所有最新的研究发现，广泛地应用于遗传谘询，甚至基因治疗之上。而就病人及家属的观点而言，能够由迄今之研究成果直接受益的，大概就在遗传谘询方面了。由于目前已知的常见遗传性耳聋基因均属体染色体隐性遗传，因此大部分病童的父母亲，可能都只是带有单一突变对偶基因的正常人，然而生下的小孩却有四分之一的机率会产生听障。故在此也要呼吁家族中有先天性听障的亲友，应考虑做这些基因突变的检测，以确保下一代的健康。